Các nhà khoa học khai thác protein của con người để cung cấp thuốc phân tử RNA cho tế bào

Được làm từ các thành phần được tìm thấy trong cơ thể người, hệ thống lập trình là một bước tiến tới việc phân phối chỉnh sửa gen và các phương pháp điều trị phân tử khác an toàn hơn, có mục tiêu.

Các nhà nghiên cứu từ MIT , Viện Nghiên cứu Não McGovern tại MIT, Viện Y khoa Howard Hughes và Viện Broad của MIT và Harvard đã phát triển một phương pháp mới để cung cấp các liệu pháp phân tử cho tế bào. Hệ thống, được gọi là SEND, có thể được lập trình để đóng gói và cung cấp các hàng hóa RNA khác nhau. SEND khai thác các protein tự nhiên trong cơ thể tạo thành các phần tử giống vi rút và liên kết RNA, và nó có thể ít gây ra phản ứng miễn dịch hơn so với các phương pháp phân phối khác.

Nền tảng phân phối mới hoạt động hiệu quả trong các mô hình tế bào và với sự phát triển hơn nữa, có thể mở ra một loại phương pháp phân phối mới cho nhiều loại thuốc phân tử – bao gồm cả những phương pháp chỉnh sửa gen và thay thế gen. Các phương tiện vận chuyển hiện có cho các phương pháp trị liệu này có thể không hiệu quả và tích hợp ngẫu nhiên vào hệ gen của tế bào, và một số phương tiện có thể kích thích các phản ứng miễn dịch không mong muốn. SEND hứa hẹn sẽ khắc phục những hạn chế này, có thể mở ra cơ hội mới để triển khai y học phân tử.

Các nhà nghiên cứu từ MIT, Viện Nghiên cứu Não McGovern tại MIT, Viện Y khoa Howard Hughes, Viện Broad của MIT và Harvard đã phát triển một phương pháp mới để cung cấp các liệu pháp phân tử cho tế bào. Tín dụng: Do Viện McGovern và Opus Design phối hợp với Feng Zhang, Rhiannon Macrae, và Viện Broad sản xuất.

“Cộng đồng y sinh đã và đang phát triển các phương pháp trị liệu phân tử mạnh mẽ, nhưng việc đưa chúng đến các tế bào một cách chính xác và hiệu quả là một thách thức,” Feng Zhang, người tiên phong của CRISPR, tác giả cao cấp của nghiên cứu, thành viên chính của Viện Broad, điều tra viên tại McGovern, cho biết. Viện, và Giáo sư Khoa học Thần kinh James và Patricia Poitras tại MIT. “SEND có tiềm năng vượt qua những thách thức này.” Zhang cũng là điều tra viên tại Viện Y khoa Howard Hughes và là giáo sư tại Khoa Khoa học Não và Nhận thức và Kỹ thuật Sinh học của MIT.

Báo cáo trên tạp chí Science , nhóm nghiên cứu mô tả cách SEND ( S tự chọn E ndogen e N capsidation cho tế bào D elivery) tận dụng các phân tử do tế bào người tạo ra. Ở trung tâm của SEND là một protein có tên là PEG10, thường liên kết với mRNA của chính nó và tạo thành một vỏ bọc bảo vệ hình cầu xung quanh nó. Trong nghiên cứu của mình, nhóm đã thiết kế PEG10 để đóng gói và phân phối RNA khác một cách có chọn lọc. Các nhà khoa học đã sử dụng SEND để cung cấp hệ thống chỉnh sửa gen CRISPR-Cas9 tới các tế bào của chuột và người để chỉnh sửa các gen được nhắm mục tiêu.

Tác giả đầu tiên Michael Segel, một nhà nghiên cứu sau tiến sĩ trong phòng thí nghiệm của Zhang, và Blake Lash, tác giả thứ hai và một nghiên cứu sinh trong phòng thí nghiệm, cho biết PEG10 không phải là duy nhất về khả năng chuyển RNA. Segel nói: “Đó là điều rất thú vị. “Nghiên cứu này cho thấy rằng có thể có những hệ thống chuyển RNA khác trong cơ thể con người cũng có thể được khai thác cho mục đích điều trị. Nó cũng đặt ra một số câu hỏi thực sự hấp dẫn về vai trò tự nhiên của các protein này ”.

Cảm hứng từ bên trong

Protein PEG10 tồn tại tự nhiên trong cơ thể người và có nguồn gốc từ “retrotransposon” – một yếu tố di truyền giống virus – tự tích hợp vào bộ gen của tổ tiên loài người hàng triệu năm trước. Theo thời gian, PEG10 đã được cơ thể lựa chọn để trở thành một phần của nguồn cung cấp protein quan trọng cho sự sống.

Bốn năm trước, các nhà nghiên cứu đã chỉ ra rằng một protein khác có nguồn gốc từ retrotransposon, ARC, hình thành các cấu trúc giống như virus và có liên quan đến việc chuyển RNA giữa các tế bào. Mặc dù các nghiên cứu này gợi ý rằng có thể thiết kế các protein retrotransposon như một nền tảng phân phối, các nhà khoa học đã không khai thác thành công các protein này để đóng gói và cung cấp các hàng hóa RNA cụ thể trong tế bào động vật có vú.

Biết rằng một số protein có nguồn gốc từ retrotransposon có thể liên kết và đóng gói hàng hóa phân tử, nhóm của Zhang đã coi những protein này như những phương tiện vận chuyển có thể. Họ đã tìm kiếm một cách có hệ thống các protein này trong bộ gen người để tìm ra những protein có thể tạo thành các viên nang bảo vệ. Trong phân tích ban đầu, nhóm nghiên cứu đã tìm thấy 48 gen của con người mã hóa các protein có thể có khả năng đó. Trong số này, 19 protein ứng cử viên có mặt ở cả chuột và người. Trong dòng tế bào mà nhóm nghiên cứu, PEG10 nổi bật như một tàu con thoi hiệu quả; các tế bào giải phóng nhiều hạt PEG10 hơn đáng kể so với bất kỳ loại protein nào khác được thử nghiệm. Các hạt PEG10 cũng chủ yếu chứa mRNA của riêng chúng, cho thấy rằng PEG10 có thể đóng gói các phân tử RNA cụ thể.

Phát triển một hệ thống mô-đun

Để phát triển công nghệ SEND, nhóm đã xác định các trình tự phân tử, hay “tín hiệu” trong mRNA của PEG10 mà PEG10 nhận ra và sử dụng để đóng gói mRNA của nó. Sau đó, các nhà nghiên cứu sử dụng các tín hiệu này để thiết kế cả PEG10 và hàng hóa RNA khác để PEG10 có thể đóng gói các RNA đó một cách chọn lọc. Tiếp theo, nhóm nghiên cứu trang trí các viên nang PEG10 bằng các protein bổ sung, được gọi là “fusogens”, được tìm thấy trên bề mặt của tế bào và giúp chúng hợp nhất với nhau.

Bằng cách thiết kế các fusogens trên viên nang PEG10, các nhà nghiên cứu có thể nhắm mục tiêu viên nang tới một loại tế bào, mô hoặc cơ quan cụ thể. Bước đầu tiên hướng tới mục tiêu này, nhóm đã sử dụng hai chất đốt khác nhau, trong đó có một chất được tìm thấy trong cơ thể người, để cho phép gửi hàng hóa GỬI.

Zhang cho biết: “Bằng cách trộn và kết hợp các thành phần khác nhau trong hệ thống SEND, chúng tôi tin rằng nó sẽ cung cấp một nền tảng mô-đun để phát triển phương pháp điều trị cho các bệnh khác nhau.

Nâng cao liệu pháp gen

SEND bao gồm các protein được sản xuất tự nhiên trong cơ thể, có nghĩa là nó có thể không kích hoạt phản ứng miễn dịch. Nếu điều này được chứng minh trong các nghiên cứu sâu hơn, các nhà nghiên cứu cho biết SEND có thể mở ra cơ hội cung cấp các liệu pháp gen lặp đi lặp lại với các tác dụng phụ tối thiểu. Lash cho biết: “Công nghệ SEND sẽ bổ sung cho các vectơ phân phối vi rút và các hạt nano lipid để mở rộng hơn nữa hộp công cụ cung cấp các liệu pháp chỉnh sửa và gen cho các tế bào.

Tiếp theo, nhóm sẽ thử nghiệm SEND trên động vật và thiết kế thêm hệ thống để vận chuyển hàng hóa đến nhiều loại mô và tế bào khác nhau. Họ cũng sẽ tiếp tục thăm dò sự đa dạng tự nhiên của các hệ thống này trong cơ thể con người để xác định các thành phần khác có thể được thêm vào nền tảng SEND.

Zhang cho biết: “Chúng tôi rất vui được tiếp tục thúc đẩy phương pháp tiếp cận này. “Việc nhận ra rằng chúng ta có thể sử dụng PEG10, và rất có thể là các protein khác, để thiết kế một con đường phân phối trong cơ thể người để đóng gói và cung cấp RNA mới cũng như các liệu pháp tiềm năng khác là một khái niệm thực sự mạnh mẽ.”

Tham khảo: “Protein PEG10 giống retrovirus ở động vật có vú đóng gói mRNA của chính nó và có thể được giả định để phân phối mRNA” của Michael Segel, Blake Lash, Jingwei Song, Alim Ladha, Catherine C. Liu, Xin Jin, Sergei L. Mekhedov, Rhiannon K. Macrae, Eugene V. Koonin và Feng Zhang, ngày 20 tháng 8 năm 2021, Khoa học .
DOI: 10.1126 / science.abg6155

Công việc này đã được thực hiện với sự hỗ trợ từ Trung tâm Simons về Não bộ Xã hội tại MIT; Chương trình Nghiên cứu Nội bộ của Viện Y tế Quốc gia; Viện Y tế Quốc gia cấp 1R01-HG009761 và 1DP1-HL141201; Viện Y tế Howard Hughes; Open Philanthropy; Quỹ từ thiện G. Harold và Leila Y. Mathers; Quỹ Edward Mallinckrodt, Jr. Trung tâm Nghiên cứu Rối loạn Tâm thần Poitras tại MIT; Hock E. Tan và K. Lisa Yang Trung tâm Nghiên cứu Tự kỷ tại MIT; Yang-Tan Trung tâm Trị liệu Phân tử tại MIT; Lisa Yang; Gia đình Phillips; R. Metcalfe; và J. và P. Poitras.

Theo Scitechdaily